Gút: Một năm nhìn lại 2024

Front Immunol. 11 tháng 12 năm 2023:14:1283034.
doi: 10.3389/fimmu.2023.1283034. Bộ sưu tập điện tử 2023.

ECP so với ruxolitinib trong bệnh GVHD cấp tính kháng steroid - một nghiên cứu hồi cứu của nhóm công tác về biến chứng cấy ghép EBMT

Olaf Penack 1 2 , Christophe Peczynski 2 3 , William Boreland 2 3 , Jessica Lemaitre 2 3 , Ksenia Afanasyeva 4 , Brian Kornblit 5 , Manuel Jurado 6 , Carmen Martinez 7 , Annalisa Natale 8 , Jose Antonio Pérez-Simón 9 , Lucia Brunello 10 , Daniele Avenoso 11 , Stefan Klein 12 , Zubeyde Nur Ozkurt 13 , Concha Herrera 14 , Stina Wichert 15 , Patrizia Chiusolo 16 , Eleni Gavriilaki 17 , Grzegorz W Basak 2 18 , Hélène Schoemans 2 19 , Christian Koenecke 2 20 , Ivan Moiseev 4 , Zinaida Peric 2 21

Nơi liên kết

  • 1 Phòng khám Y khoa, Khoa Huyết học, Ung thư học và Miễn dịch học U bướu, Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Đức.

  • 2 Nhóm công tác về biến chứng cấy ghép EBMT, Paris, Pháp.

  • 3 Văn phòng nghiên cứu EBMT Paris, Khoa Huyết học, Bệnh viện Saint Antoine, INSERM UMR-S 938, Đại học Sorbonne, Paris, Pháp.

  • 4 Khoa Huyết học, Đại học Y khoa Quốc gia Pavlov số 1 St. Petersburg, St. Petersburg, Nga.

  • 5 Khoa Huyết học, Rigshospitalet, Copenhagen, Đan Mạch.

  • 6 Khoa Huyết học, Bệnh viện Universitario Virgen de las Nieves, Granada, Tây Ban Nha.

  • 7 Khoa Huyết học, Bệnh viện Clínic Barcelona, IDIBAPS, Đại học Barcelona, Barcelona, Tây Ban Nha.

  • 8 Khoa Huyết học, Bệnh viện Civile, Pescara, Ý.

  • 9 Khoa Huyết học, Bệnh viện Đại học Virgen del Rocio, Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS)/CSIC, Đại học Sevilla, Sevilla, Tây Ban Nha.

  • 10 Khoa Huyết học, SS. Antonio e Biagio e C. Arrigo, Alessandria, Ý.

  • 11 Khoa Huyết học, Bệnh viện Kings' College, Luân Đôn, Vương quốc Anh.

  • 12 Khoa Huyết học, Universitaetsmedizin, Mannheim, Đức.

  • 13 Khoa Huyết học, Khoa Y, Đại học Gazi, Ankara, Thổ Nhĩ Kỳ.

  • 14 Servicio de Hematología Bệnh viện Universitario Reina Sofía, IMIBIC, Đại học Cordoba, Cordoba, Tây Ban Nha.

  • 15 Khoa Huyết học, Bệnh viện Đại học Skane, Lund, Thụy Điển.

  • 16 Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Đại học Cattolica del Sacro Cuore-Roma, Rome, Ý.

  • 17 Khoa Huyết học, Bệnh viện Papanicolaou G., Thessaloniki, Hy Lạp.

  • 18 Khoa Huyết học, Ung thư học và Nội khoa, Đại học Y Warsaw, Warsaw, Ba Lan.

  • 19 Khoa Huyết học, Bệnh viện Đại học Leuven và KU Leuven, Leuven, Bỉ.

  • 20 Khoa Huyết học, Đông máu, Ung thư học và Ghép tế bào gốc, Trường Y Hannover, Hannover, Đức.

  • 21 Khoa Huyết học, Trung tâm Bệnh viện Đại học Zagreb, Zagreb, Croatia.

  • PMID: 38149251

  • PMCID: PMC10750400

  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1283034

Tóm tắt

Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài (alloHSCT) là một lựa chọn điều trị quan trọng, thường có khả năng chữa khỏi, cho nhiều bệnh lý ác tính về huyết học và các tình trạng không ác tính. Mặc dù có tiềm năng, một biến chứng đáng kể và thường nặng nề phát sinh sau thủ thuật này là Bệnh mảnh ghép chống vật chủ (GVHD). Rối loạn do miễn dịch phức tạp này xảy ra khi các tế bào miễn dịch của người cho nhận diện và tấn công các mô của người nhận, dẫn đến viêm lan rộng và tổn thương cơ quan. GVHD cấp tính (aGVHD) thường biểu hiện trong vòng 100 ngày đầu sau cấy ghép, với một phổ độ nặng từ nhẹ đến đe dọa tính mạng.

Mặc dù corticosteroid là tiêu chuẩn chăm sóc ban đầu cho aGVHD, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với phương pháp điều trị hàng đầu này hoặc phát triển phụ thuộc steroid. Tình trạng này, được gọi là GVHD cấp tính kháng steroid hoặc phụ thuộc steroid (SR-aGVHD), đại diện cho một thách thức lâm sàng lớn. SR-aGVHD liên quan mật thiết đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao hơn, nhấn mạnh nhu cầu cấp bách về các liệu pháp thay thế hoặc cứu vãn hiệu quả. Việc xác định các chiến lược điều trị tối ưu cho những bệnh nhân này là tối quan trọng để cải thiện kết quả tổng thể sau cấy ghép và chất lượng cuộc sống.

Trong nhiều năm, quang hóa ngoài cơ thể (ECP) đã là một liệu pháp điều hòa miễn dịch được thiết lập để quản lý cả GVHD cấp tính kháng steroid và phụ thuộc steroid. Cơ chế liên quan đến việc thu thập các tế bào đơn nhân máu ngoại vi của bệnh nhân, xử lý chúng bằng tác nhân nhạy cảm với ánh sáng (8-methoxypsoralen), cho tiếp xúc với ánh sáng cực tím A, và sau đó truyền lại vào bệnh nhân. Quá trình này được cho là gây ra tế bào T điều hòa và làm giảm các phản ứng miễn dịch bất thường, từ đó thúc đẩy dung nạp miễn dịch và giảm nhẹ triệu chứng GVHD. ECP đã là một công cụ có giá trị trong kho vũ khí điều trị chống lại SR-aGVHD.

Gần đây hơn, ruxolitinib, một chất ức chế Janus kinase (JAK) 1/2 mạnh, đã nổi lên như một tiến bộ đáng kể trong bối cảnh điều trị SR-aGVHD. Việc phê duyệt ruxolitinib như một tiêu chuẩn chăm sóc mới được củng cố bởi dữ liệu mạnh mẽ từ các thử nghiệm lâm sàng pha III, chứng minh hiệu quả của nó trong việc cải thiện tỷ lệ đáp ứng và kết quả sống sót ở những bệnh nhân đã thất bại với liệu pháp steroid ban đầu. Ruxolitinib nhắm mục tiêu vào các con đường truyền tín hiệu chính liên quan đến viêm và hoạt hóa tế bào miễn dịch, cung cấp một cách tiếp cận cơ chế khác biệt so với ECP.

Sự xuất hiện của ruxolitinib như một lựa chọn hiệu quả cao đã tự nhiên thúc đẩy các bác sĩ lâm sàng tìm kiếm dữ liệu so sánh để đưa ra quyết định điều trị của họ. Mặc dù cả ECP và ruxolitinib đều đã chứng minh giá trị điều trị riêng lẻ trong việc quản lý SR-aGVHD, các so sánh trực tiếp trong điều kiện lâm sàng thực tế còn hạn chế. Những phân tích so sánh như vậy là cần thiết để hiểu rõ hiệu quả tương đối, hồ sơ an toàn và hệ lụy dài hạn của chúng, từ đó cho phép lựa chọn điều trị dựa trên bằng chứng và cá nhân hóa hơn cho những bệnh nhân đối mặt với biến chứng đầy thách thức này.

Nghiên cứu hồi cứu này, được thực hiện bởi Nhóm công tác về biến chứng cấy ghép của Hiệp hội Cấy ghép Máu và Tủy Châu Âu (EBMT), nhằm mục đích giải quyết khoảng trống quan trọng này trong dữ liệu so sánh. Chúng tôi đã tìm cách thu thập bằng chứng thực tế về hiệu quả của ECP so với ruxolitinib trong điều trị SR-aGVHD độ II-IV. Bằng cách phân tích kết quả từ một đoàn hệ bệnh nhân đa dạng được điều trị tại nhiều trung tâm EBMT, mục tiêu của chúng tôi là đóng góp vào một cơ sở bằng chứng vững chắc hơn cho việc ra quyết định lâm sàng liên quan đến hai liệu pháp hàng thứ hai nổi bật này.

Phương pháp của chúng tôi bao gồm việc mời các trung tâm EBMT tham gia đóng góp dữ liệu bệnh nhân đã được ẩn danh. Từ tổng số 31 trung tâm (chiếm 14% số tổ chức được khảo sát) đã phản hồi tích cực, chúng tôi đã thu thập tỉ mỉ thông tin chi tiết về những bệnh nhân đã trải qua ghép tế bào gốc đồng loài trong khoảng thời gian từ tháng 1 năm 2017 đến tháng 7 năm 2019. Khung thời gian cụ thể này được chọn để nắm bắt các phương pháp điều trị và kết quả đương đại. Dữ liệu được tổng hợp bằng một mẫu dữ liệu chuẩn hóa, Med-C, được thiết kế để thu thập các chi tiết toàn diện cần thiết cho phân tích mạnh mẽ.

Mẫu Med-C đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc thu thập thông tin chi tiết về từng bệnh nhân được đưa vào, bao gồm các khía cạnh như phân độ GVHD, chi tiết cụ thể về liệu pháp (bao gồm loại điều trị, ECP hoặc ruxolitinib), phác đồ liều lượng chính xác, đáp ứng điều trị và mọi biến chứng liên quan. Việc thu thập dữ liệu chi tiết này rất quan trọng để cho phép so sánh có ý nghĩa giữa hai nhánh điều trị. Từ các trung tâm tham gia, chúng tôi đã xác định và đưa vào 53 bệnh nhân được điều trị bằng ECP và 40 bệnh nhân được điều trị bằng ruxolitinib để quản lý SR-aGVHD, đặc biệt là những bệnh nhân có bệnh độ II-IV.

Để đảm bảo một so sánh toàn diện và có cơ sở thống kê, chúng tôi đã tiến hành các phân tích đa biến. Các phân tích này đã được điều chỉnh nghiêm ngặt cho các biến gây nhiễu quan trọng, bao gồm mức độ nghiêm trọng ban đầu của phân độ GVHD và loại SR-aGVHD cụ thể (phân biệt giữa các trường hợp phụ thuộc steroid và kháng steroid thực sự). Việc điều chỉnh này giúp giảm thiểu sai lệch vốn có trong các nghiên cứu hồi cứu và cung cấp đánh giá chính xác hơn về tác động của điều trị. Điểm cuối chính về hiệu quả là đáp ứng tổng thể vào ngày +90 sau khi bắt đầu điều trị hàng thứ hai cho SR-aGVHD.

Ngoài điểm cuối chính, nghiên cứu của chúng tôi còn đánh giá một số kết quả phụ quan trọng để cung cấp cái nhìn toàn diện về tác động của điều trị. Chúng bao gồm tỷ lệ sống chung (OS), tỷ lệ sống không bệnh tiến triển (PFS), tỷ lệ tử vong không do tái phát (NRM) và tỷ lệ tái phát. Bằng cách đánh giá các điểm cuối khác nhau này, chúng tôi nhằm mục đích hiểu sâu hơn về cách ECP và ruxolitinib so sánh không chỉ về đáp ứng tức thì mà còn về tác dụng lâu dài của chúng đối với tỷ lệ sống của bệnh nhân và kiểm soát bệnh sau liệu pháp SR-aGVHD.

Kết quả của chúng tôi cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về đáp ứng tổng thể vào ngày +90 sau khi bắt đầu điều trị SR-aGVHD. Cụ thể, tỷ lệ chênh (odds ratio) để đạt được đáp ứng tổng thể trong nhóm ruxolitinib so với nhóm ECP được tính là 1,13, với khoảng tin cậy 95% nằm trong khoảng [0,41; 3,22]. Kết quả này, đi kèm với giá trị p là 0,81, cho thấy rằng bất kỳ sự khác biệt nào được quan sát về tỷ lệ đáp ứng giữa hai nhóm đều không có ý nghĩa thống kê, gợi ý hiệu quả ngắn hạn tương đương.

Nhất quán với các phát hiện về đáp ứng tổng thể, các phân tích của chúng tôi không phát hiện sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trên các điểm cuối phụ về tỷ lệ sống chung, tỷ lệ sống không bệnh tiến triển, tỷ lệ tử vong không do tái phát và tỷ lệ tái phát giữa các nhóm điều trị ECP và ruxolitinib. Điều này cho thấy rằng, từ góc độ hồi cứu, không có liệu pháp nào mang lại lợi thế sống sót rõ rệt lâu dài hoặc kiểm soát bệnh tốt hơn so với liệu pháp kia trong quần thể nghiên cứu. Các kết quả tương đương trên các thước đo quan trọng này cung cấp những hiểu biết có giá trị về hiệu quả thực tế của chúng.

Điều cần thiết là phải thừa nhận những hạn chế vốn có của nghiên cứu này, chủ yếu bắt nguồn từ thiết kế hồi cứu của nó. Các nghiên cứu hồi cứu dễ bị các sai lệch khác nhau, chẳng hạn như sai lệch chọn mẫu và các yếu tố gây nhiễu có thể không được thu thập đầy đủ trong hồ sơ bệnh án hiện có, điều này có thể ảnh hưởng đến khả năng so sánh của các nhóm điều trị mặc dù đã điều chỉnh thống kê. Do đó, ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này, mặc dù mang tính thông tin, bị hạn chế bởi bản chất của thiết kế nghiên cứu.

Mặc dù có những hạn chế này, dữ liệu hiện tại đóng góp có giá trị vào tập hợp bằng chứng ngày càng tăng ủng hộ ECP như một lựa chọn điều trị hiệu quả cho SR-aGVHD. Trong khi ruxolitinib đã trở thành một tiêu chuẩn chăm sóc mới dựa trên các thử nghiệm tiền cứu, các phát hiện của chúng tôi cho thấy ECP vẫn là một lựa chọn điều trị khả thi và tương đương trong nhiều kịch bản thực tế. Kết quả nhấn mạnh tầm quan trọng của việc quản lý bệnh nhân cá thể hóa, xem xét các yếu tố ngoài ý nghĩa thống kê khi đưa ra quyết định điều trị.

Tóm lại, phân tích hồi cứu này của Nhóm công tác về biến chứng cấy ghép EBMT cung cấp dữ liệu so sánh quan trọng về ECP và ruxolitinib cho GVHD cấp tính kháng steroid. Các phát hiện của chúng tôi chỉ ra rằng cả hai liệu pháp đều cho thấy hiệu quả tương đương về đáp ứng tổng thể và kết quả dài hạn, bao gồm tỷ lệ sống, tỷ lệ sống không bệnh tiến triển, tỷ lệ tử vong không do tái phát và tỷ lệ tái phát, khi được điều chỉnh theo các đặc điểm bệnh nhân chính. Mặc dù vẫn cần các nghiên cứu tiền cứu để củng cố bằng chứng, những kết quả này củng cố vị thế của ECP như một phương thức điều trị mạnh mẽ và hiệu quả cho SR-aGVHD, mang đến cho các bác sĩ lâm sàng sự hỗ trợ bổ sung cho việc tiếp tục sử dụng ECP cùng với ruxolitinib.

Từ khóa: ECP; GvHD; ghép tế bào gốc đồng loài; ruxolitinib; kháng steroid.
Bản quyền © 2023 Penack, Peczynski, Boreland, Lemaitre, Afanasyeva, Kornblit, Jurado, Martinez, Natale, Pérez-Simón, Brunello, Avenoso, Klein, Ozkurt, Herrera, Wichert, Chiusolo, Gavriilaki, Basak, Schoemans, Koenecke, Moiseev và Peric.

Tuyên bố xung đột lợi ích

Tác giả OP trước đây đã nhận honoraria từ Mallinckrodt Pharmaceuticals, nhưng không phải cho dự án hiện tại. Tác giả OP đã nhận honoraria hoặc hỗ trợ đi lại từ Gilead, Jazz, MSD, Novartis và Pfizer. Ông đã nhận hỗ trợ nghiên cứu từ Incyte và Priothera. Ông là thành viên ban cố vấn của Equillium Bio, Jazz, Gilead, Novartis, MSD, Omeros, Priothera, Sanofi, Shionogi và SOBI. Các tác giả còn lại tuyên bố rằng nghiên cứu được thực hiện mà không có bất kỳ mối quan hệ thương mại hoặc tài chính nào có thể được hiểu là xung đột lợi ích tiềm ẩn. Nghiên cứu này nhận được tài trợ từ Mallinckrodt Pharmaceuticals. Nhà tài trợ có liên quan đến nghiên cứu như sau: thiết kế nghiên cứu được thực hiện bởi các chuyên gia EBMT và đã được nhà tài trợ phê duyệt; việc giải thích dữ liệu được các chuyên gia EBMT thảo luận và đã được thông báo cho nhà tài trợ. Các tác giả đã tuyên bố rằng họ là thành viên ban biên tập của Frontiers tại thời điểm nộp bài. Điều này không ảnh hưởng đến quy trình bình duyệt và quyết định cuối cùng.

Hình ảnh

Figure 1
Hình 1
Các biểu đồ kết quả đơn biến cho thấy tỷ lệ sống chung (A), tỷ lệ sống không bệnh tiến triển (B), tỷ lệ tái phát (C) và tỷ lệ tử vong không do tái phát (D) ở bệnh nhân SR-aGVHD sau khi bắt đầu điều trị bằng ECP (đường màu đen ――) hoặc Ruxolitinib (đường màu cam ――).
Xem hình ảnh này và thông tin bản quyền trong PMC

Các bài viết tương tự

Được trích dẫn bởi

Tài liệu tham khảo

    1. Passweg JR, Baldomero H, Chabannon C, Basak GW, Corbacioglu S, Duarte R, et al. . Khảo sát hoạt động của EBMT về cấy ghép tế bào tạo máu và liệu pháp tế bào 2018: CAR-T's bắt đầu được chú ý. Bone Marrow Transplant (2020) 55(8):1604–13. doi: 10.1038/s41409-020-0826-4 - DOI - PMC - PubMed
    1. Greinix HT, Eikema DJ, Koster L, Penack O, Yakoub-Agha I, Montoto S, et al. . Cải thiện kết quả của bệnh nhân mắc bệnh mảnh ghép chống vật chủ sau cấy ghép tế bào tạo máu đồng loài cho các bệnh ác tính về huyết học theo thời gian: một nghiên cứu lớn của EBMT. Haematologica (2022) 107(5):1054–63. doi: 10.3324/haematol.2020.265769 - DOI - PMC - PubMed
    1. Pagliuca S, Prata PH, Xhaard A, Frieri C, Giannoni L, Sutra Del Galy A, et al. . Kết quả dài hạn và phân tích yếu tố nguy cơ của bệnh mảnh ghép chống vật chủ kháng steroid sau cấy ghép tế bào gốc tạo máu. Bone Marrow Transplant (2021) 56(1):38–49. doi: 10.1038/s41409-020-0977-3 - DOI - PubMed
    1. Westin JR, Saliba RM, De Lima M, Alousi A, Hosing C, Qazilbash MH, etal. . GVHD cấp tính kháng steroid: các yếu tố dự đoán và kết quả. Adv Hematol (2011) 2011:601953. doi: 10.1155/2011/601953 - DOI - PMC - PubMed
    1. Fan S, Huo WX, Yang Y, Shen MZ, Mo XD. Hiệu quả và an toàn của ruxolitinib trong bệnh mảnh ghép chống vật chủ kháng steroid: Một phân tích tổng hợp. Front Immunol (2022) 13:954268. doi: 10.3389/fimmu.2022.954268 - DOI - PMC - PubMed

Các loại xuất bản

  • Hỗ trợ nghiên cứu, Chính phủ ngoài Hoa Kỳ

Thuật ngữ MeSH

  • Bệnh mảnh ghép chống vật chủ* / liệu pháp thuốc
  • Bệnh mảnh ghép chống vật chủ* / nguyên nhân
  • Ghép tế bào gốc tạo máu* / tác dụng phụ
  • Người
  • Các nghiên cứu tiền cứu
  • Các nghiên cứu hồi cứu
  • Steroid / sử dụng trong điều trị

Các chất

  • ruxolitinib
  • Steroid