Tophi trong bệnh Gút

Tophi là một biểu hiện quan trọng của bệnh gút giai đoạn tiến triển, xuất hiện dưới dạng các tổn thương màu vàng, chắc, thường không đau, phát triển trong và xung quanh các khớp. Những khối tăng trưởng đặc trưng này chủ yếu bao gồm monosodium urate, dạng tinh thể của axit uric, tích tụ do nồng độ liên tục tăng cao trong máu. Lớp da phủ bên trên những khối này có thể trở nên căng và chặt một cách đáng chú ý, trong một số trường hợp tiến triển thành loét, gây phức tạp thêm cho việc quản lý và làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Hiểu biết về tophi là rất quan trọng đối với những người đang điều trị bệnh gút và cho các chuyên gia y tế cung cấp dịch vụ chăm sóc.

Những lắng đọng urate này không chỉ là những vấn đề về thẩm mỹ; chúng có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến tính toàn vẹn và chức năng của khớp. Theo thời gian, tophi có khả năng ăn mòn xương và gây ra tổn thương không hồi phục cho sụn, dẫn đến viêm mãn tính, vừa gây đau đớn vừa làm suy nhược cơ thể. Sự hiện diện của tophi báo hiệu tình trạng tăng axit uric máu kéo dài, không được kiểm soát đầy đủ, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc chẩn đoán sớm và quản lý bệnh gút hiệu quả. Giải quyết tophi là một thành phần quan trọng của chăm sóc bệnh gút toàn diện, nhằm mục đích giảm bớt các triệu chứng, ngăn ngừa tổn thương khớp thêm và cải thiện chất lượng cuộc sống.

Phương pháp tiếp cận để quản lý tophi được điều chỉnh theo kích thước và vị trí của chúng. Tophi nhỏ có thể hòa tan hiệu quả khi sử dụng nhất quán thuốc được thiết kế để giảm đáng kể nồng độ axit uric trong máu. Chiến lược không xâm lấn này thường được ưu tiên khi khả thi. Tuy nhiên, đối với tophi rất lớn hoặc những tophi gây ra suy giảm chức năng đáng kể, phẫu thuật cắt bỏ có thể trở thành một can thiệp cần thiết. Phương pháp tiếp cận kép này đảm bảo rằng bệnh nhân nhận được phương pháp điều trị phù hợp và hiệu quả nhất, nhằm mục đích giải quyết những biểu hiện khó khăn này của bệnh gút tiến triển.

Ảnh này chứa nội dung mà một số người có thể thấy khó chịu hoặc gây sốc.

Xem Ảnh

DermNet / CC BY-NC-ND

Tại sao và khi nào Tophi xuất hiện?

Tophi không phải là hậu quả tức thời của sự khởi phát bệnh gút; thay vào đó, chúng là một đặc điểm đặc trưng của bệnh ở giai đoạn muộn, cho thấy sự tích tụ mãn tính của axit uric. Ước tính rằng khoảng 35% những người sống chung với bệnh gút cuối cùng sẽ phát triển tophi. Sự xuất hiện của chúng báo hiệu rằng bệnh đã tiến triển và nồng độ axit uric vẫn ở mức cao và không được kiểm soát trong một thời gian dài. Điều này nhấn mạnh sự cần thiết phải có các chiến lược quản lý nhất quán để ngăn ngừa hoặc giảm thiểu sự phát triển của những lắng đọng phiền toái này.

Sự tiến triển của bệnh gút thường diễn ra theo bốn giai đoạn riêng biệt, mỗi giai đoạn được đánh dấu bằng các đặc điểm lâm sàng cụ thể. Giai đoạn đầu tiên, tăng axit uric máu không triệu chứng, bao gồm nồng độ axit uric tăng cao mà không có bất kỳ triệu chứng đáng chú ý nào. Giai đoạn này có thể kéo dài trong nhiều năm và thường được xác định tình cờ thông qua các xét nghiệm máu định kỳ. Việc phát hiện sớm ở giai đoạn này tạo ra một cơ hội quan trọng để can thiệp, có khả năng ngăn chặn sự tiến triển của bệnh và sự phát triển tiếp theo của các biểu hiện nghiêm trọng hơn, bao gồm cả tophi.

Giai đoạn thứ hai là bệnh gút cấp tính, đặc trưng bởi các cơn đau dữ dội và viêm đột ngột, thường ở một khớp duy nhất, do sự hình thành các tinh thể axit uric. Sau một cơn gút cấp tính, bệnh nhân bước vào giai đoạn gút giữa cơn, một khoảng thời gian giữa các đợt bùng phát khi không có triệu chứng. Khoảng thời gian này có thể kéo dài từ vài ngày đến vài năm. Giai đoạn cuối cùng là bệnh gút tophi mãn tính, nơi tophi bắt đầu phát triển. Những khối tăng trưởng này thường xuất hiện, trung bình, khoảng 11,6 năm sau cơn gút ban đầu, thường biểu thị bệnh gút không được điều trị hoặc được quản lý kém trong một thời gian dài.

Nồng độ axit uric cao liên tục trong máu, một tình trạng được gọi là tăng axit uric máu, là nguyên nhân cơ bản của sự hình thành tophi. Ngoài các biểu hiện ở khớp, tăng axit uric máu không được kiểm soát còn mang theo những rủi ro toàn thân. Nó là một yếu tố đã biết góp phần vào sự hình thành sỏi thận, có thể gây ra đau đớn và tắc nghẽn đáng kể. Hơn nữa, tăng axit uric máu mãn tính có thể dẫn đến sự suy giảm chức năng thận theo thời gian, có khả năng tiến triển thành các biến chứng thận nghiêm trọng hơn. Điều này nhấn mạnh rằng việc quản lý nồng độ axit uric không chỉ là về sức khỏe khớp mà còn là về bảo vệ chức năng của các cơ quan nói chung.

Tophi trông như thế nào?

Tophi thường xuất hiện dưới dạng các nốt, cục hoặc khối cứng, riêng biệt, hình thành bên dưới da. Vẻ ngoài của chúng có thể khác nhau, có màu từ trắng hoặc vàng nhạt đến màu da, thường tùy thuộc vào độ sâu và độ trong mờ của lớp da bên trên. Khi những lắng đọng này tích tụ, chúng có thể khiến khớp bị ảnh hưởng trông phồng lên hoặc biến dạng, làm thay đổi đường viền tự nhiên của nó. Sự thay đổi hình ảnh này có thể khá rõ rệt, đặc biệt là ở các khu vực như ngón tay hoặc ngón chân, dẫn đến cả sự khó chịu về thể chất và các mối quan tâm về thẩm mỹ cho các cá nhân.

Một đặc điểm đáng chú ý của tophi tiến triển là khả năng bị loét của chúng. Khi lớp da bên trên trở nên căng và mỏng quá mức do khối u phát triển bên dưới, nó cuối cùng có thể bị vỡ ra. Nếu điều này xảy ra, vật chất bên trong tophi có thể bị lộ ra, xuất hiện dưới dạng một chất bột nhão hoặc giống như phấn. Vật chất lộ ra này về cơ bản là axit uric đã cứng lại, kết tinh, một dấu hiệu rõ ràng của giai đoạn tiến triển của bệnh. Loét tophi không chỉ gây ra hình ảnh khó chịu mà còn làm tăng nguy cơ nhiễm trùng cục bộ, đòi hỏi phải được chăm sóc y tế kịp thời.

Tophi được tìm thấy ở đâu?

Mặc dù tophi có thể biểu hiện ở nhiều vị trí khác nhau trên khắp cơ thể, nhưng chúng thường phát triển ở và xung quanh các khớp, đặc biệt là những khớp thường bị ảnh hưởng bởi bệnh gút. Ngón chân cái là một vị trí điển hình cho các cơn gút và sự hình thành tophi tiếp theo, nhưng những lắng đọng này cũng thường được quan sát thấy ở ngón tay và khuỷu tay. Các khu vực khớp phổ biến khác bao gồm đầu gối và cổ tay, nơi sự tích tụ các tinh thể axit uric có thể cản trở đáng kể chuyển động của khớp và gây khó chịu. Ưu tiên cho các khớp ngoại biên, mát hơn thường là do độ hòa tan của axit uric giảm ở nhiệt độ thấp hơn.

Ngoài các khớp chính, tophi cũng có thể xuất hiện ở những vị trí giải phẫu ít phổ biến hơn, nhưng vẫn quan trọng. Chúng bao gồm cẳng tay, có thể phát triển các cục u có thể sờ thấy do sự tích tụ axit uric mãn tính. Tai, đặc biệt là vành tai, là một vị trí đặc trưng khác cho tophi, thường biểu hiện dưới dạng các nốt nhỏ, cứng có thể bị nhầm lẫn với các khối tăng trưởng lành tính khác. Các khu vực khác dễ bị tophi bao gồm gân Achilles, có thể trở nên dày lên và đau đớn, và hiếm khi, tháp thận của thận, van tim hoặc thậm chí cả củng mạc (lớp ngoài màu trắng của nhãn cầu), làm nổi bật bản chất toàn thân của tình trạng tăng axit uric máu không được kiểm soát.

Tophi không giới hạn ở xương và sụn trong khớp. Chúng cũng có thể hình thành trong các mô mềm xung quanh, ảnh hưởng đến các cấu trúc quan trọng cho chuyển động và sự ổn định của khớp. Những lắng đọng này có thể phát triển trên gân, làm suy giảm chức năng trượt trơn tru của chúng và có khả năng dẫn đến viêm gân hoặc đứt gân. Sụn, cung cấp đệm và giảm ma sát trong khớp, cũng là một vị trí phổ biến để lắng đọng, dẫn đến sự thoái hóa của nó. Hơn nữa, các màng lót khớp, được gọi là màng hoạt dịch, và các túi hoạt dịch — các túi chứa đầy chất lỏng đệm xương và mô — cũng có thể bị ảnh hưởng, dẫn đến viêm mãn tính và đau đớn.

Triệu chứng của Tophi

Các triệu chứng liên quan đến tophi có thể khác nhau đáng kể, phần lớn tùy thuộc vào kích thước, vị trí của chúng và loại mô cụ thể mà chúng ảnh hưởng. Trong giai đoạn ban đầu của chúng, đặc biệt là khi nhỏ, tophi có thể không gây ra bất kỳ cơn đau đáng kể nào hoặc hạn chế đáng chú ý nào về chức năng khớp. Giai đoạn không có triệu chứng này có thể dẫn đến sự chậm trễ trong chẩn đoán, cho phép các lắng đọng phát triển lớn hơn và có khả năng gây ra nhiều thiệt hại hơn trước khi can thiệp. Bệnh nhân có thể chỉ đơn giản là cảm nhận chúng như những cục cứng, không đau.

Khi tophi lớn hơn và bệnh tiến triển, chúng có thể bắt đầu gây áp lực lên các cấu trúc xung quanh, dẫn đến một loạt các triệu chứng có tác động lớn hơn. Sự mất ổn định của khớp có thể trở thành một mối lo ngại khi các lắng đọng phá vỡ cơ chế khớp bình thường, có khả năng làm tăng nguy cơ té ngã hoặc bong gân. Sự hiện diện vật lý của tophi lớn cũng có thể hạn chế phạm vi chuyển động của khớp, khiến các hoạt động hàng ngày trở nên khó khăn và đau đớn. Sự hạn chế trong chuyển động này là một hệ quả trực tiếp của sự tắc nghẽn vật lý do các lắng đọng axit uric gây ra và tình trạng viêm mà chúng gây ra.

Ngoài những hạn chế về cơ học, tophi có thể trực tiếp góp phần vào sự xói mòn xương tại vị trí khớp, làm suy yếu cấu trúc xương và có khả năng dẫn đến gãy xương. Phản ứng viêm dai dẳng do những lắng đọng tinh thể này gây ra thường dẫn đến sưng cục bộ, ấm và đau xung quanh tophi, bắt chước một đợt gút cấp tính, mặc dù cơn đau có thể dai dẳng hơn và ít nghiêm trọng hơn. Hơn nữa, lớp da phủ bên trên tophi thường trở nên căng và mỏng, cuối cùng dẫn đến loét. Quá trình này giải phóng một chất mềm, trắng, phấn bao gồm axit uric đã cứng lại, có thể dễ bị nhiễm trùng và làm chậm quá trình lành vết thương. Sự hiện diện lâu dài của những khối khoáng hóa này cũng có thể lên đến đỉnh điểm là viêm khớp mãn tính và biến dạng khớp có thể nhìn thấy, ảnh hưởng đáng kể đến khả năng vận động và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

Chẩn đoán

Sự hiện diện của tophi thường cung cấp một chỉ số lâm sàng mạnh mẽ về bệnh gút mãn tính, do vẻ ngoài gồ ghề và xoắn đặc trưng của chúng, đặc biệt là khi chúng biểu hiện trên bàn tay hoặc các bộ phận dễ thấy khác của cơ thể. Mặc dù kiểm tra trực quan có thể gợi ý mạnh mẽ chẩn đoán, nhưng các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm bổ sung thường được thực hiện để xác nhận dứt khoát sự hiện diện của bệnh gút tophi mãn tính và đánh giá mức độ tích tụ axit uric trong cơ thể. Các bước chẩn đoán này đảm bảo tính chính xác và hướng dẫn lập kế hoạch điều trị phù hợp.

Để đánh giá kỹ lưỡng tophi lớn hơn và xác định mức độ chính xác của tổn thương xương và sụn ở các khớp xung quanh, các nghiên cứu hình ảnh là vô giá. Chụp cộng hưởng từ (MRI) có thể cung cấp hình ảnh chi tiết về các mô mềm và xương, trong khi chụp cắt lớp vi tính (CT) cung cấp hình ảnh chính xác và chi tiết hơn về sự xói mòn xương và cấu trúc bên trong của tophi. Chụp CT thường được ưu tiên vì khả năng tạo ra hình ảnh có độ phân giải cao, hỗ trợ lập kế hoạch phẫu thuật nếu việc loại bỏ được coi là cần thiết.

Một phương pháp chẩn đoán dứt khoát bao gồm hút vật chất trực tiếp từ tophi. Trong thủ thuật này, một kim nhỏ được sử dụng để chiết xuất một mẫu vật chất tophi. Mẫu này sau đó được phân tích dưới kính hiển vi. Sự hiện diện của các tinh thể monosodium urate hình kim đặc trưng trong chất lỏng hút ra khẳng định chắc chắn chẩn đoán bệnh gút tophi mãn tính, phân biệt nó với các tình trạng khác có thể biểu hiện với các cục u hoặc biến dạng khớp tương tự.

Điều trị Tophi

Điều trị tophi là một phần không thể thiếu trong kế hoạch quản lý bệnh gút toàn diện, nhằm mục đích giảm nồng độ axit uric và trong nhiều trường hợp, hòa tan những lắng đọng này. Mục tiêu chính của điều trị tophi là giảm nồng độ axit uric trong máu xuống mức mục tiêu, tạo điều kiện cho sự hòa tan của tophi hiện có và ngăn ngừa sự hình thành của tophi mới. Phương pháp điều trị này thường bao gồm sự kết hợp của các can thiệp dược lý và thay đổi lối sống, phù hợp với nhu cầu của từng bệnh nhân và mức độ nghiêm trọng của tình trạng của họ.

Đối với tophi nhỏ hơn, không gây đau đáng kể hoặc hạn chế chuyển động của khớp, việc phẫu thuật cắt bỏ ngay lập tức có thể không cần thiết. Trong những trường hợp này, các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe thường ưu tiên kê đơn thuốc giảm axit uric hoặc điều chỉnh các phác đồ thuốc hiện có. Mục tiêu là giảm liên tục nồng độ axit uric trong máu, điều này dần dần dẫn đến sự co lại và cuối cùng là sự hòa tan của những lắng đọng nhỏ hơn này theo thời gian. Phương pháp điều trị bảo tồn này thường có hiệu quả trong việc ngăn ngừa sự tiến triển thêm và giảm bớt các triệu chứng mà không cần các thủ thuật xâm lấn.

Tuy nhiên, khi tophi đặc biệt lớn, gây đau đáng kể, dẫn đến suy giảm chức năng đáng kể hoặc gây ra nguy cơ biến chứng như nhiễm trùng hoặc loét, phẫu thuật cắt bỏ thường trở thành hành động thích hợp nhất. Phẫu thuật cắt bỏ đặc biệt có lợi để khôi phục phạm vi chuyển động ở các khớp bị ảnh hưởng, ngăn ngừa tổn thương thêm cho xương và sụn, và giảm áp lực lên các dây thần kinh. Quyết định can thiệp phẫu thuật được cân nhắc cẩn thận bởi nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe, xem xét kích thước, vị trí, tác động đến chất lượng cuộc sống và sức khỏe tổng thể của bệnh nhân.

Một số loại thuốc đã được chứng minh là có hiệu quả cao trong việc giảm nồng độ axit uric trong máu xuống mục tiêu điều trị là 5 miligam/decilit (mg/dL), một nồng độ mà tophi được biết là hòa tan. Chúng bao gồm các chất ức chế xanthine oxidase như Aloprim (allopurinol) và Uloric (febuxostat), làm giảm sản xuất axit uric. Krystexxa (pegloticase), một uricase pegylated, cung cấp một lựa chọn cho bệnh gút mãn tính khó chữa bằng cách phá vỡ trực tiếp axit uric. Ngoài ra, các tác nhân uricosuric như Benemid (probenecid) thúc đẩy bài tiết axit uric qua thận. Với điều trị nhất quán và thích hợp, tophi thường có thể được hòa tan hoàn toàn và biến mất trong một thời gian dài.

Biện pháp khắc phục tại nhà

Ngoài các can thiệp dược lý, việc áp dụng các thay đổi lối sống cụ thể có thể đóng góp đáng kể vào việc cải thiện các triệu chứng của bệnh gút, bao gồm cả việc quản lý tophi. Các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe thường xuyên khuyên dùng các sửa đổi lối sống toàn diện. Chúng thường bao gồm đạt được và duy trì cân nặng hợp lý, vì béo phì là một yếu tố nguy cơ đáng kể đối với bệnh gút và tăng axit uric máu. Hoạt động thể chất thường xuyên, thích nghi với khả năng cá nhân, cũng được khuyến khích để hỗ trợ sức khỏe khớp tổng thể và quản lý cân nặng.

Điều chỉnh chế độ ăn uống đóng một vai trò quan trọng trong việc quản lý nồng độ axit uric. Một chế độ ăn ít purin, là các hợp chất phân hủy thành axit uric, thường được khuyến nghị. Các loại thực phẩm đặc biệt giàu purin nên hạn chế hoặc tránh bao gồm thịt bê, trai, cá ngừ, thịt xông khói và đồ uống có cồn, đặc biệt là bia. Mặc dù tác động của chế độ ăn uống đối với tophi hiện có có thể ít trực tiếp hơn so với thuốc men, nhưng nó là cơ bản trong việc ngăn ngừa sự tích tụ axit uric hơn nữa và giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của các cơn gút.

Ngoài những sửa đổi về chế độ ăn uống, một số chiến lược tại nhà khác có thể mang lại những lợi ích hỗ trợ. Giữ đủ nước bằng cách uống nhiều nước giúp thận loại bỏ axit uric hiệu quả hơn. Kết hợp các loại thực phẩm cụ thể vào chế độ ăn uống, chẳng hạn như anh đào và các sản phẩm từ sữa, đã được liên kết giai thoại và đôi khi lâm sàng với việc giảm số lượng các cơn gút. Nghiên cứu mới nổi cũng cho thấy rằng việc tiêu thụ cà phê thường xuyên có thể góp phần làm giảm tỷ lệ mắc bệnh gút, mặc dù cần nhiều nghiên cứu sâu rộng hơn để thiết lập đầy đủ mối liên hệ này và các cơ chế của nó.

Tóm tắt

Tophi là những lắng đọng cứng, riêng biệt của các tinh thể axit uric tích tụ trong các khớp và các mô xung quanh, chủ yếu là do tăng axit uric máu — một tình trạng đặc trưng bởi nồng độ axit uric tăng cao liên tục trong máu. Những sự hình thành này thường liên quan đến bệnh gút tiến triển nhất và thường xuất hiện dưới dạng các cục u có thể nhìn thấy dưới da, thường xung quanh ngón tay, ngón chân và các khớp thường bị ảnh hưởng khác. Mặc dù ban đầu chúng có thể không gây đau đớn, nhưng tophi có thể trở thành một nguồn gây khó chịu, sưng tấy đáng kể và có thể làm suy giảm nghiêm trọng khả năng vận động và chức năng của khớp nếu chúng phát triển đủ lớn.

Việc quản lý tophi là đa diện, bao gồm một loạt các chiến lược nhằm mục đích giảm nồng độ axit uric và giải quyết các biểu hiện vật lý của những lắng đọng này. Điều trị thường bao gồm việc sử dụng các loại thuốc hạ axit uric, có tác dụng hòa tan tophi hiện có và ngăn ngừa sự hình thành mới. Cùng với thuốc men, những thay đổi trong chế độ ăn uống, tập trung vào việc giảm lượng purine và hỗ trợ chức năng thận, là rất quan trọng. Trong trường hợp tophi lớn hoặc gây ra các biến chứng đáng kể, can thiệp phẫu thuật có thể cần thiết để loại bỏ chúng. May mắn thay, với điều trị y tế phù hợp và nhất quán, tophi có thể được hòa tan hiệu quả, dẫn đến sự biến mất hoàn toàn của chúng theo thời gian, do đó cải thiện sức khỏe khớp và chất lượng cuộc sống tổng thể cho những người bị bệnh gút.

Hướng dẫn thảo luận với bác sĩ về bệnh Gút

Tải xuống hướng dẫn có thể in của chúng tôi cho cuộc hẹn tiếp theo với bác sĩ để giúp bạn đặt câu hỏi phù hợp.
Tải xuống PDF

13 Nguồn

Verywell Health chỉ sử dụng các nguồn chất lượng cao, bao gồm các nghiên cứu được bình duyệt, để hỗ trợ các sự kiện trong các bài viết của chúng tôi. Đọc quy trình biên tập của chúng tôi để tìm hiểu thêm về cách chúng tôi kiểm tra thực tế và giữ cho nội dung của chúng tôi chính xác, đáng tin cậy và đáng tin cậy.

1. Chhana A, Dalbeth N. The gouty tophus: a review. Curr Rheumatol Rep. 2015;17(3):19. doi:10.1007/s11926-014-0492-x
2. Zahoor H, Patel R, El-bahri J. Ulcerated tophaceous gout. Cureus. 2022;14(9):e28729. doi:10.7759/cureus.28729
3. Sriranganathan M, Vinik O, Pardo J, Bombardier C, Edwards C. Interventions for tophi in gout. Cochrane Database Syst Rev. 2021;(8):CD010069. doi:10.1002/14651858.CD010069.pub3
4. Xu J, Zhu Z, Zhang W. Clinical characteristics of infectious ulceration over tophi in patients with gout. J Int Med Res. 2018;46(6):2258-2264. doi:10.1177/0300060518761303
5. Lee, SY, Park W, Kwon SR, et al. Extensive digital contractures caused by gout. Arch Rheumatol. 2018;34(1):119–121. doi:10.5606/ArchRheumatol.2019.6949
6. National Kidney Foundation. Kidney disease and gout.
7. Yip K, Berman J. What is gout? JAMA. 2021;326(24):2541. doi:10.1001/jama.2021.19770
8. Towiwat P, Chhana A, Dalbeth N. The anatomical pathology of gout: A systematic literature review. BMC Musculoskelet Disord. 2019;20(1):140. doi:10.1186/s12891-019-2519-y
9. Pradhan S, Sinha R, Sharma P, Sinha U. Atypical cutaneous presentation of chronic tophaceous gout: a case report. Indian Dermatol Online J. 2020;11(2):235-238. doi:10.4103/idoj.IDOJ_205_19
10. Słowińska I, Słowiński R, Rutkowska-Sak L. Tophi - surgical treatment. Reumatologia. 2016;54(5):267-272. doi:10.5114/reum.2016.63819
11. Johns Hopkins Arthritis Center. Symptoms and diagnosis of gout.
12. Danve A, Sehra ST, Neogi T. Role of diet in hyperuricemia and gout. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2021;35(4):101723. doi:10.1016/j.berh.2021.101723
13. Zhang Y, Yang T, Zeng C, et al. Is coffee consumption associated with a lower risk of hyperuricaemia or gout? A systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2016;6(7):e009809. doi:10.1136/bmjopen-2015-009809