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Psicodélicos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos: ¿Son seguros?

Aunque generalmente son bien tolerados, estos agentes se han asociado con una variedad de efectos adversos

Madonna Thakur, MBBS; Jeffrey A. Lam, MD; Prakash Mishra, MD; Awais Aftab, MD

Divulgaciones

Curr Psychiatr. 2022;21(12):15-22.

Resumen e Introducción

Introducción

Los psicodélicos representan una clase distintiva de sustancias reconocidas por su profunda capacidad para alterar la conciencia y la percepción. En las últimas dos décadas, la investigación científica sobre los psicodélicos ha experimentado un resurgimiento significativo, capturando la atención de investigadores, terapeutas, empresarios y el público en general. Si bien muchos de estos compuestos siguen siendo actualmente ilícitos en los Estados Unidos y en numerosas otras jurisdicciones globales ([[Recuadro]] página 16), el énfasis renovado en la investigación psicodélica ha llevado a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. a otorgar la designación de "terapia innovadora" a varios compuestos psicodélicos. Esta designación es crucial, ya que acelera los procesos de investigación, desarrollo y revisión de estas prometedoras modalidades terapéuticas.

La creciente evidencia sugiere que los psicodélicos tienen un potencial considerable para tratar eficazmente una amplia gama de trastornos psiquiátricos. Estas posibles aplicaciones clínicas abarcan diversas formas de depresión, incluidos los casos resistentes al tratamiento, así como el trastorno de estrés postraumático (TEPT) y una variedad de trastornos por consumo de sustancias ([[Tabla 1]] página 17). En la mayoría de las investigaciones clínicas contemporáneas, los psicodélicos se exploran y administran dentro del marco estructurado de la psicoterapia asistida por psicodélicos. Sin embargo, la ketamina se destaca como una excepción notable, ya que ya se utiliza ampliamente para el tratamiento de la depresión. Con futuras aprobaciones de la FDA anticipadas para otros compuestos psicodélicos, un examen exhaustivo de sus perfiles de seguridad en el contexto del tratamiento psiquiátrico es pertinente y oportuno.

Este artículo revisa sistemáticamente los perfiles de efectos adversos tanto de los psicodélicos clásicos, como la psilocibina (comúnmente conocida como "hongos"), la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) y la N,N-dimetiltriptamina (DMT) que se encuentra en la ayahuasca, como de los psicodélicos no clásicos. Los agentes no clásicos discutidos incluyen el empatógeno 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA), a menudo denominado "éxtasis", y el anestésico disociativo ketamina. Comprender los matices de sus consideraciones de seguridad es fundamental a medida que estos compuestos se acercan a la aplicación clínica principal, asegurando que los médicos puedan equilibrar los posibles beneficios terapéuticos con una gestión de riesgos prudente.

Psilocibina

La psilocibina, un compuesto psicodélico de origen natural que se encuentra en ciertos hongos, ha mostrado ser prometedora en el tratamiento de diversas afecciones psiquiátricas, incluida la depresión y la angustia al final de la vida. Los ensayos clínicos sugieren que es generalmente bien tolerada cuando se administra en un entorno terapéutico controlado. Sin embargo, como con todas las sustancias potentes, pueden ocurrir efectos adversos. Estos típicamente se manifiestan como síntomas fisiológicos transitorios como dolor de cabeza, náuseas y fatiga. Si bien la mayoría de los efectos son de leves a moderados y se resuelven en cuestión de horas, es esencial una monitorización cuidadosa, particularmente para individuos con afecciones preexistentes.

Psicológicamente, la psilocibina puede inducir experiencias intensas y a veces desafiantes, a menudo denominadas "malos viajes", caracterizadas por ansiedad, paranoia o confusión. Aunque estas suelen ser temporales y se manejan dentro de un entorno terapéutico de apoyo, resaltan la necesidad de un cribado y una preparación adecuados. Los riesgos psicológicos raros pero más graves incluyen psicosis prolongada en individuos predispuestos o la exacerbación de afecciones psiquiátricas subyacentes. Por lo tanto, una selección cuidadosa del paciente, la exclusión de aquellos con antecedentes personales o familiares de trastornos psicóticos y una supervisión clínica sólida son críticos para una terapia asistida por psilocibina segura.

Los efectos adversos fisiológicos observados en ensayos clínicos controlados, como los de la depresión, resaltan la importancia de la supervisión médica. Las quejas comunes incluyen dolor de cabeza, náuseas y migraña, mientras que también se han reportado efectos menos frecuentes como palpitaciones, trastorno del sueño, diarrea y vómitos. Estas respuestas físicas, detalladas en la Tabla 2, son generalmente manejables y reflejan la acción farmacológica aguda de la psilocibina. La naturaleza transitoria de estos efectos, combinada con las profundas percepciones psicológicas a menudo obtenidas durante la experiencia, requiere una evaluación equilibrada del riesgo frente al potencial terapéutico.

Dietilamida del Ácido Lisérgico

La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es un potente psicodélico clásico, bien conocido por sus profundas alteraciones en la percepción, el estado de ánimo y el pensamiento. En contextos terapéuticos, el LSD se administra en dosis cuidadosamente controladas para mitigar los riesgos mientras se facilitan experiencias introspectivas. Fisiológicamente, el LSD puede causar aumentos temporales en la frecuencia cardíaca y la presión arterial, así como náuseas leves o mareos. Estos efectos son generalmente transitorios y no suelen ser médicamente significativos en individuos sanos, pero justifican un uso cauteloso en pacientes con afecciones cardiovasculares.

Las principales consideraciones de seguridad para el LSD involucran sus efectos psicológicos. Los usuarios pueden experimentar estados emocionales intensos, que incluyen ansiedad, miedo o pánico, particularmente si no están preparados o se encuentran en un entorno no propicio. Si bien estas "experiencias desafiantes" a menudo se integran como parte del proceso terapéutico, enfatizan la necesidad de apoyo psicológico antes, durante y después de la administración. Un efecto adverso más persistente, aunque raro, es el Trastorno de Percepción Persistente por Alucinógenos (HPPD), caracterizado por perturbaciones visuales recurrentes y angustiantes, que pueden afectar significativamente el funcionamiento diario.

Además, el LSD puede exacerbar afecciones psiquiátricas preexistentes, particularmente trastornos psicóticos, en individuos vulnerables. Está estrictamente contraindicado en pacientes con antecedentes personales o familiares de psicosis, esquizofrenia o trastornos graves de la personalidad debido al riesgo de desencadenar o empeorar dichas afecciones. La seguridad psicológica a largo plazo del uso terapéutico de LSD aún está bajo investigación, lo que enfatiza la necesidad de un cribado integral y una monitorización continua. El entorno clínico controlado, con terapeutas capacitados, es crucial para manejar las reacciones agudas y mitigar los posibles riesgos a largo plazo asociados con sus poderosos efectos en la mente.

DMT/Ayahuasca

La N,N-dimetiltriptamina (DMT) es un compuesto psicodélico endógeno capaz de inducir experiencias visionarias rápidas e intensamente inmersivas. Cuando se inhala o se inyecta, sus efectos suelen ser breves, durando solo unos minutos. Por el contrario, cuando se consume por vía oral como parte de la bebida amazónica ayahuasca, sus efectos se prolongan significativamente debido a la presencia de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), lo que permite que la DMT sea activa por vía oral. Ambas formas de administración provocan poderosos cambios psicológicos, incluidas profundas percepciones, avances emocionales y encuentros con realidades alteradas, que son la base de su potencial terapéutico.

Desde el punto de vista de la seguridad, la DMT y la ayahuasca presentan consideraciones distintas. Fisiológicamente, la ayahuasca comúnmente induce un malestar gastrointestinal significativo, que incluye náuseas, vómitos y diarrea. Si bien los usuarios tradicionales a menudo consideran estos efectos como un aspecto de "purga" de la experiencia, estos requieren una hidratación cuidadosa y preparación médica en un entorno clínico. También se observan efectos cardiovasculares, como aumentos temporales en la frecuencia cardíaca y la presión arterial, lo que requiere un cribado de afecciones cardíacas. El componente IMAO de la ayahuasca también introduce posibles interacciones fármaco-fármaco, particularmente con medicamentos serotoninérgicos, lo que puede conducir al síndrome serotoninérgico.

Psicológicamente, la intensidad y el rápido inicio de los efectos de la DMT, especialmente en la ayahuasca, pueden ser abrumadores. Esto puede provocar ansiedad aguda, pánico o desorientación, particularmente para aquellos que no están preparados para una alteración tan profunda de la conciencia. Si bien estas experiencias desafiantes a menudo se consideran parte del proceso de curación dentro de contextos tradicionales, exigen la guía de expertos y un ambiente de apoyo en un entorno terapéutico. Los individuos con antecedentes de trastornos psicóticos o ansiedad grave deben ser excluidos cuidadosamente, ya que la profunda activación psicológica podría desencadenar o exacerbar estas afecciones, lo que subraya la necesidad de un cribado riguroso de los participantes y una supervisión clínica.

MDMA

La 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA), a menudo denominada empatógeno o entactógeno, está siendo ampliamente investigada por su potencial en el tratamiento del trastorno de estrés postraumático (TEPT). A diferencia de los psicodélicos clásicos, la MDMA fomenta principalmente sentimientos de empatía, conexión y apertura emocional, en lugar de inducir fuertes alucinaciones. Un metaanálisis de cinco ensayos controlados aleatorios (ECA) que examinaron la terapia asistida por MDMA para el TEPT ha demostrado que el compuesto es generalmente bien tolerado, con una incidencia notablemente baja de efectos adversos graves cuando se administra en un entorno clínico controlado.

A pesar de su perfil de seguridad favorable en entornos terapéuticos, la MDMA conlleva riesgos fisiológicos específicos, particularmente a dosis más altas o con el uso recreativo no controlado. Los efectos adversos físicos más prominentes incluyen aumentos temporales en la frecuencia cardíaca y la presión arterial, hipertermia (temperatura corporal elevada) e hiponatremia (niveles bajos de sodio) debido a la ingesta excesiva de agua durante el uso recreativo. Si bien estos se manejan cuidadosamente en un entorno clínico mediante protocolos de hidratación y monitorización, los individuos con afecciones cardiovasculares preexistentes, hipertensión o insuficiencia renal requieren un cribado estricto y una consideración cuidadosa antes de la administración de MDMA.

Psicológicamente, la MDMA puede inducir ansiedad transitoria, confusión o insomnio, particularmente a medida que sus efectos disminuyen. También existe preocupación por la posible neurotoxicidad con el uso recreativo crónico, que afecta las vías serotoninérgicas, aunque este riesgo parece mínimo en dosis terapéuticas controladas y poco frecuentes. La mayor ventaja de seguridad de la MDMA radica en su capacidad para facilitar el procesamiento emocional sin inducir estados disociativos o alucinatorios profundos que podrían abrumar a algunos pacientes. El marco psicoterapéutico de apoyo es esencial para navegar la liberación e integración emocional, asegurando que la experiencia permanezca contenida y terapéuticamente beneficiosa mientras se mitiga la posible angustia.

Ketamina/Esketamina

La ketamina, un anestésico disociativo, ha surgido como un antidepresivo de acción rápida y actualmente está aprobada para tratar la depresión resistente al tratamiento y la ideación suicida, con la esketamina (una formulación en aerosol nasal) también aprobada por la FDA para estas indicaciones. A diferencia de otros psicodélicos bajo investigación, la ketamina y la esketamina ya están en uso clínico, lo que hace que su perfil de seguridad sea particularmente relevante. Aunque son eficaces, su administración requiere una monitorización cuidadosa debido a una variedad de posibles efectos adversos, que son dosis-dependientes y típicamente transitorios, pero pueden ser significativos.

Los efectos adversos agudos comunes asociados con la ketamina y la esketamina incluyen disociación, mareos y sedación. Los pacientes pueden experimentar alteraciones perceptivas, cambios en la imagen corporal y una sensación de estar "desconectados" de la realidad. Estos efectos disociativos, si bien a veces son terapéuticos, también pueden ser angustiantes y requieren una supervisión estrecha. Otros efectos frecuentemente reportados incluyen náuseas, disgeusia (alteración del gusto) y aumentos transitorios de la presión arterial, como se detalla en la Tabla 3. La monitorización de los signos vitales, particularmente la presión arterial, es crucial durante y después de la administración para manejar las respuestas hipertensivas.

Las preocupaciones de seguridad a largo plazo con la ketamina, especialmente con el uso recreativo repetido o en dosis altas, incluyen el potencial de deterioro cognitivo, neurotoxicidad y problemas urinarios significativos, como la cistitis inducida por ketamina. Si bien estos riesgos se minimizan en entornos clínicos controlados con programas de dosificación cuidadosos, subrayan la importancia de un uso juicioso y la educación del paciente. Además, el potencial de uso indebido o abuso, dadas sus propiedades psicoactivas, requiere un control y una monitorización estrictos. El entorno clínico garantiza que los beneficios terapéuticos se maximicen mientras se mitigan los riesgos bien documentados asociados con estos potentes agentes.

Otras Consideraciones de Seguridad de los Psicodélicos

Más allá de los perfiles de efectos adversos específicos de los compuestos psicodélicos individuales, varias consideraciones de seguridad generales merecen atención en el panorama emergente de la terapia asistida por psicodélicos. Un aspecto crucial es el potencial de angustia psicológica aguda durante la experiencia psicodélica. Si bien las experiencias desafiantes pueden ser terapéuticamente beneficiosas cuando se manejan adecuadamente, también pueden provocar ansiedad, pánico o paranoia significativos si no son manejados por profesionales capacitados en un entorno de apoyo. La selección cuidadosa del paciente y una preparación psicológica integral son primordiales para minimizar el riesgo de angustia prolongada.

Otra preocupación importante es el potencial de inducir o exacerbar trastornos psicóticos. Los individuos con antecedentes personales o familiares fuertes de esquizofrenia u otras afecciones psicóticas generalmente son excluidos de los ensayos de terapia psicodélica debido a este riesgo elevado. Aunque raras, las profundas alteraciones en la percepción y el pensamiento inducidas por los psicodélicos podrían desencadenar un episodio psicótico duradero en individuos vulnerables. Por lo tanto, las evaluaciones psiquiátricas exhaustivas son esenciales para identificar y mitigar este riesgo, asegurando que solo los candidatos adecuados reciban tratamiento.

Además, los riesgos cardiovasculares, aunque generalmente transitorios en individuos sanos, requieren una consideración cuidadosa. Muchos psicodélicos pueden causar aumentos temporales en la frecuencia cardíaca y la presión arterial, lo que hace necesario un cribado cardíaco exhaustivo, especialmente para pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente. Las posibles interacciones farmacológicas, particularmente con medicamentos psicotrópicos, también plantean un desafío de seguridad. Algunos psicodélicos interactúan con los sistemas de serotonina o las vías metabólicas, lo que requiere una cuidadosa conciliación de medicamentos y una posible reducción gradual de los medicamentos concomitantes antes del tratamiento para prevenir eventos adversos como el síndrome serotoninérgico o la alteración del metabolismo de los medicamentos.

Advertencias a Considerar

A medida que las terapias asistidas por psicodélicos ganan impulso, es imperativo abordar su integración en la práctica clínica con una perspectiva equilibrada y un optimismo cauteloso. Si bien los hallazgos iniciales de la investigación son prometedores, una advertencia significativa es la disponibilidad limitada de datos de seguridad a largo plazo, particularmente en lo que respecta a los efectos de administraciones repetidas durante períodos prolongados. La mayoría de los ensayos clínicos se han centrado en resultados a corto plazo, y se necesitan estudios longitudinales más robustos para comprender completamente cualquier efecto psicológico o fisiológico duradero, tanto positivo como negativo, que pueda surgir años después del tratamiento.

Otra consideración crítica gira en torno al "set y setting" (la mentalidad del paciente y el entorno terapéutico), que influyen profundamente en la experiencia psicodélica. La eficacia y seguridad de estas terapias dependen en gran medida de terapeutas altamente capacitados y experimentados que puedan guiar a los pacientes a través de profundos estados emocionales y ayudar con la integración de las percepciones. La naturaleza intensiva de la psicoterapia asistida por psicodélicos plantea preocupaciones sobre los límites éticos y el potencial de mala conducta del terapeuta, lo que subraya la necesidad de estándares de capacitación rigurosos, pautas profesionales claras y supervisión continua para proteger a los pacientes vulnerables.

Finalmente, el panorama legal y regulatorio en evolución que rodea a los psicodélicos presenta un desafío complejo. Si bien algunos compuestos están recibiendo designaciones innovadoras y despenalización, su estatus sigue siendo en gran medida ilegal a nivel federal, creando barreras significativas para la investigación, el acceso y la implementación clínica amplia. Esta ambigüedad legal también puede conducir a un uso ilícito no controlado, donde los protocolos de seguridad están ausentes y los riesgos son sustancialmente mayores. Por lo tanto, la educación pública continua, una reforma regulatoria cuidadosa y un compromiso con la investigación rigurosa y basada en la evidencia son esenciales para garantizar el avance seguro, ético y efectivo de las terapias psicodélicas para los trastornos psiquiátricos.

Tablas

Tabla 1. Posibles indicaciones psiquiátricas para psicodélicos (incluida la ketamina) Depresión resistente al tratamiento

Depresión crónica moderada a grave
Depresión con ideación suicida
Angustia al final de la vida
Trastorno de estrés postraumático
Trastornos por consumo de sustancias (tabaco, alcohol)
Fuente: Referencias 2,3

Tablas

Tabla 2. Efectos adversos asociados con el uso de psilocibina para la depresión en un ECA Dolor de cabeza (67%) Náuseas (27%)

Migraña (10%)
Fatiga (7%)
Sensación de nerviosismo (7%)
Vómitos (7%)
Palpitaciones (3%)
Trastorno del sueño (3%)
Diarrea (3%)
Fuente: Referencia 12 ECA: ensayo controlado aleatorizado

Tablas
Tabla 3. Efectos adversos reportados en un ensayo de esketamina para el tratamiento del trastorno depresivo mayor con ideación suicida aguda Esketamina y antidepresivo oral (n = 227) Placebo y antidepresivo oral (n = 225)
Disociación 108 (48%) 30 (13%)
Mareos 103 (45%) 34 (15%)
Sedación 66 (29%) 27 (12%)
Náuseas 61 (27%) 31 (14%)
Disgeusia 46 (20%) 29 (13%)
Ansiedad 34 (15%) 20 (9%)
Aumento de la presión arterial 34 (15%) 14 (6%)
Hipoestesia 30 (13%) 4 (2%)
Vómitos 26 (11%) 12 (5%)
Estreñimiento 22 (10%) 14 (6%)
Estado de ánimo eufórico 17 (7%) 1 (0.4%)
Vértigo 14 (6%) 1 (0.4%)
Hiperhidrosis 11 (5%) 5 (2%)
Letargo 10 (4%) 4 (2%)
Sensación de embriaguez 8 (4%) 1 (0.4%)
Taquicardia 8 (4%) 2 (1%)
Autolesión intencionada 7 (3%) 3 (1%)
Estado confusional 5 (2%) 0 (0%)
Disfemia 5 (2%) 0 (0%)
Polaquiuria 5 (2%) 2 (1%)
Fuente: Referencia 39
Tablas

Recuadro. El estatus legal de los psicodélicos El panorama legal de los psicodélicos está evolucionando rápidamente. El uso de psilocibina ha sido despenalizado en muchas ciudades de los Estados Unidos (como Denver), y algunos estados (como Oregón) la han legalizado para uso terapéutico. Es importante entender la diferencia entre despenalización y legalización. Despenalización significa que la sustancia sigue prohibida según las leyes existentes, pero el sistema legal elegirá no hacer cumplir la prohibición. Legalización es la derogación de las leyes que prohíben el uso de la sustancia. En los Estados Unidos, estas leyes pueden ser estatales o federales. A pesar de la legalización de la psilocibina para uso terapéutico en Oregón y la despenalización en varias ciudades, los psicodélicos siguen siendo ilegales bajo la ley federal.

Fuente: Referencia 1

Autores y Divulgaciones

Autores y Divulgaciones

Madonna Thakur, MBBS Licenciada en Medicina BGC Trust Medical College Chittagong, Bangladés
Jeffrey A. Lam, MD Residente de Psiquiatría PGY-1 Cambridge Health Alliance Harvard Medical School Cambridge, Massachusetts
Prakash Mishra, MD Psiquiatra Adjunto Departamento de Psiquiatría y Salud Conductual Sinai Health System Chicago, Illinois
Awais Aftab, MD Profesor Clínico Adjunto Departamento de Psiquiatría Case Western University School of Medicine Cleveland, Ohio
Divulgaciones Los autores no informan relaciones financieras con ninguna compañía cuyos productos se mencionan en este artículo, ni con fabricantes de productos de la competencia.

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Punto Clínico

La psilocibina y el LSD tienen un amplio índice terapéutico y una acción agonista similar en los receptores 5-HT2A del cerebro.
Un metaanálisis de 5 ECA de terapia asistida por MDMA para el TEPT encontró que la MDMA fue bien tolerada, con pocos efectos adversos graves.
Los efectos adversos asociados con la ketamina incluyen disociación, sedación, alteraciones perceptivas y ansiedad.
La esketamina puede afectar la atención, el juicio, el pensamiento, la velocidad de reacción y las habilidades motoras.
Los tratamientos psicodélicos se ofrecen típicamente con psicoterapia, lo que plantea algunas preocupaciones con respecto a las violaciones de límites.
Algunos pueden considerar cualquier experiencia psicodélica desagradable como una reacción adversa; otros pueden considerarla parte de la terapia.
Se justifica un optimismo cauteloso, pero la eficacia y seguridad de los psicodélicos deben demostrarse en ensayos rigurosos a largo plazo.

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