Gota: Un Año en Retrospectiva 2024

Gota: Un año en revisión 2024

Front Immunol. 11 de diciembre de 2023:14:1283034.
doi: 10.3389/fimmu.2023.1283034. eCollection 2023.

ECP versus ruxolitinib en EICH aguda refractaria a esteroides - un estudio retrospectivo del grupo de trabajo de complicaciones de trasplantes de la EBMT

Olaf Penack 1 2 , Christophe Peczynski 2 3 , William Boreland 2 3 , Jessica Lemaitre 2 3 , Ksenia Afanasyeva 4 , Brian Kornblit 5 , Manuel Jurado 6 , Carmen Martinez 7 , Annalisa Natale 8 , Jose Antonio Pérez-Simón 9 , Lucia Brunello 10 , Daniele Avenoso 11 , Stefan Klein 12 , Zubeyde Nur Ozkurt 13 , Concha Herrera 14 , Stina Wichert 15 , Patrizia Chiusolo 16 , Eleni Gavriilaki 17 , Grzegorz W Basak 2 18 , Hélène Schoemans 2 19 , Christian Koenecke 2 20 , Ivan Moiseev 4 , Zinaida Peric 2 21

Filiaciones

  • 1 Clínica Médica, Departamento de Hematología, Oncología e Inmunología Tumoral, Charité Universitätsmedizin Berlín, Berlín, Alemania.

  • 2 Grupo de Trabajo de Complicaciones de Trasplantes de la EBMT, París, Francia.

  • 3 Oficina de Estudio de la EBMT en París, Departamento de Hematología, Hospital Saint Antoine, INSERM UMR-S 938, Universidad de la Sorbona, París, Francia.

  • 4 Departamento de Hematología, Primera Universidad Médica Estatal Pavlov de San Petersburgo, San Petersburgo, Rusia.

  • 5 Departamento de Hematología, Rigshospitalet, Copenhague, Dinamarca.

  • 6 Departamento de Hematología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, España.

  • 7 Departamento de Hematología, Hospital Clínic de Barcelona, IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Barcelona, España.

  • 8 Departamento de Hematología, Ospedale Civile, Pescara, Italia.

  • 9 Departamento de Hematología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS)/CSIC, Universidad de Sevilla, Sevilla, España.

  • 10 Departamento de Hematología, SS. Antonio e Biagio e C. Arrigo, Alessandria, Italia.

  • 11 Departamento de Hematología, Kings' College Hospital, Londres, Reino Unido.

  • 12 Departamento de Hematología, Universitaetsmedizin, Mannheim, Alemania.

  • 13 Departamento de Hematología, Facultad de Medicina de la Universidad Gazi, Ankara, Turquía.

  • 14 Servicio de Hematología Hospital Universitario Reina Sofía, IMIBIC, Universidad de Córdoba, Córdoba, España.

  • 15 Departamento de Hematología, Hospital Universitario Skane, Lund, Suecia.

  • 16 Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Università Cattolica del Sacro Cuore-Roma, Roma, Italia.

  • 17 Departamento de Hematología, Hospital G. Papanicolaou, Tesalónica, Grecia.

  • 18 Departamento de Hematología, Oncología y Medicina Interna, Universidad Médica de Varsovia, Varsovia, Polonia.

  • 19 Departamento de Hematología, Hospitales Universitarios de Lovaina y KU Lovaina, Lovaina, Bélgica.

  • 20 Departamento de Hematología, Hemostasia, Oncología y Trasplante de Células Madre, Facultad de Medicina de Hannover, Hannover, Alemania.

  • 21 Departamento de Hematología, Centro Hospitalario Universitario de Zagreb, Zagreb, Croacia.

  • PMID: 38149251

  • PMCID: PMC10750400

  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1283034

Resumen

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (aloHSCT) se erige como una opción terapéutica vital, a menudo curativa, para numerosas neoplasias hematológicas y afecciones no malignas. A pesar de su potencial, una complicación significativa y frecuentemente grave que surge después de este procedimiento es la Enfermedad de Injerto contra Huésped (EICH). Este complejo trastorno mediado por el sistema inmunitario ocurre cuando las células inmunitarias del donante reconocen y atacan los tejidos del receptor, lo que lleva a una inflamación generalizada y daño orgánico. La EICH aguda (EICHa) típicamente se manifiesta dentro de los primeros 100 días post-trasplante, presentando un espectro de gravedad desde leve hasta potencialmente mortal.

Si bien los corticosteroides sirven como el estándar inicial de atención para la EICHa, una proporción sustancial de pacientes no responde adecuadamente a este tratamiento de primera línea o desarrolla dependencia a los esteroides. Esta condición, conocida como EICH aguda refractaria o dependiente de esteroides (EICHr-a), representa un importante desafío clínico. La EICHr-a está intrínsecamente ligada a tasas elevadas de morbilidad y mortalidad, lo que subraya la necesidad urgente de terapias alternativas o de rescate eficaces. Identificar estrategias de tratamiento óptimas para estos pacientes es primordial para mejorar los resultados generales post-trasplante y la calidad de vida.

Durante muchos años, la fotoaféresis extracorpórea (ECP) ha sido una terapia inmunomoduladora establecida utilizada en el manejo de la EICH aguda tanto refractaria como dependiente de esteroides. El mecanismo implica la recolección de células mononucleares de sangre periférica del paciente, su tratamiento con un agente fotosensibilizador (8-metoxipsoraleno), su exposición a luz ultravioleta A, y su posterior reinfusión al paciente. Se cree que este proceso induce células T reguladoras y atenúa las respuestas inmunes aberrantes, promoviendo así la tolerancia inmunológica y mitigando los síntomas de la EICH. La ECP ha sido una herramienta valiosa en el arsenal terapéutico contra la EICHr-a.

Más recientemente, el ruxolitinib, un potente inhibidor de la Janus quinasa (JAK) 1/2, ha surgido como un avance significativo en el panorama del tratamiento para la EICHr-a. Su aprobación como nuevo estándar de atención se basa en datos sólidos de ensayos clínicos de fase III, que demuestran su eficacia en la mejora de las tasas de respuesta y los resultados de supervivencia en pacientes que han fallado la terapia inicial con esteroides. El ruxolitinib actúa sobre vías de señalización clave involucradas en la inflamación y la activación de células inmunitarias, ofreciendo un enfoque mecanístico distinto en comparación con la ECP.

El advenimiento del ruxolitinib como una opción altamente efectiva ha llevado naturalmente a los médicos a buscar datos comparativos para informar sus decisiones de tratamiento. Si bien tanto la ECP como el ruxolitinib han demostrado individualmente su valor terapéutico en el manejo de la EICHr-a, las comparaciones directas en entornos clínicos del mundo real han sido limitadas. Dichos análisis comparativos son esenciales para comprender su efectividad relativa, perfiles de seguridad e implicaciones a largo plazo, lo que permite una selección de tratamiento más basada en la evidencia y personalizada para los pacientes que enfrentan esta desafiante complicación.

Este estudio retrospectivo, realizado por el Grupo de Trabajo de Complicaciones de Trasplantes de la Sociedad Europea de Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT), tuvo como objetivo abordar esta brecha crítica en los datos comparativos. Buscamos recopilar evidencia del mundo real sobre la eficacia de la ECP versus el ruxolitinib en el tratamiento de la EICHr-a grados II-IV. Al analizar los resultados de una cohorte diversa de pacientes tratados en múltiples centros EBMT, nuestro objetivo fue contribuir a una base de evidencia más sólida para la toma de decisiones clínicas con respecto a estas dos terapias de segunda línea prominentes.

Nuestra metodología implicó solicitar la participación de varios centros EBMT para que contribuyeran con datos de pacientes desidentificados. De un total de 31 centros (que representan el 14% de las instituciones encuestadas) que respondieron positivamente, recopilamos meticulosamente información detallada de pacientes que se sometieron a un trasplante alogénico de células madre entre enero de 2017 y julio de 2019. Se eligió este plazo específico para capturar las prácticas y los resultados de tratamiento contemporáneos. Los datos se compilaron utilizando un formulario de datos estandarizado, Med-C, diseñado para capturar detalles completos esenciales para un análisis robusto.

El formulario Med-C facilitó la recopilación de información granular sobre cada paciente incluido, abarcando aspectos como la clasificación de la EICH, los detalles específicos de la terapia (incluido el tipo de tratamiento, ECP o ruxolitinib), los regímenes de dosificación exactos, la respuesta al tratamiento y cualquier complicación asociada. Esta recopilación detallada de datos fue crucial para permitir comparaciones significativas entre los dos brazos de tratamiento. De los centros participantes, identificamos e incluimos a 53 pacientes que recibieron ECP y 40 pacientes que recibieron ruxolitinib para el manejo de la EICHr-a, específicamente aquellos que presentaban enfermedad grados II-IV.

Para asegurar una comparación exhaustiva y estadísticamente sólida, realizamos análisis multivariados. Estos análisis se ajustaron rigurosamente para variables de confusión críticas, incluida la gravedad inicial de la clasificación de la EICH y el tipo específico de EICHr-a (diferenciando entre casos dependientes de esteroides y verdaderamente refractarios a esteroides). Este ajuste ayuda a minimizar el sesgo inherente a los estudios retrospectivos y proporciona una evaluación más precisa de los efectos del tratamiento. El criterio principal de valoración para la eficacia fue la respuesta general en el día +90 después del inicio del tratamiento de segunda línea para la EICHr-a.

Más allá del criterio principal de valoración, nuestro estudio también evaluó varios resultados secundarios cruciales para proporcionar una visión holística del impacto del tratamiento. Estos incluyeron la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de progresión (SLP), la mortalidad no relacionada con la recaída (MNR) y la incidencia de recaídas. Al evaluar estos diversos criterios de valoración, nuestro objetivo fue obtener una comprensión más profunda de cómo la ECP y el ruxolitinib se comparan no solo en la respuesta inmediata, sino también en sus efectos a largo plazo sobre la supervivencia del paciente y el control de la enfermedad después de la terapia para la EICHr-a.

Nuestros hallazgos no revelaron diferencias estadísticamente significativas en la respuesta general en el día +90 después del inicio del tratamiento para la EICHr-a. Específicamente, la razón de posibilidades para lograr una respuesta general en el grupo de ruxolitinib versus el grupo de ECP se calculó en 1.13, con un intervalo de confianza del 95% que oscilaba entre [0.41; 3.22]. Este resultado, acompañado de un valor p de 0.81, indica que cualquier diferencia observada en las tasas de respuesta entre los dos grupos no fue estadísticamente significativa, lo que sugiere una eficacia a corto plazo comparable.

De manera consistente con los hallazgos de la respuesta general, nuestros análisis no detectaron diferencias estadísticamente significativas en los criterios de valoración secundarios de supervivencia global, supervivencia libre de progresión, mortalidad no relacionada con la recaída e incidencia de recaídas entre los grupos de tratamiento con ECP y ruxolitinib. Esto sugiere que, desde una perspectiva retrospectiva, ninguno de los tratamientos confirió una ventaja de supervivencia a largo plazo distinta o un mejor control de la enfermedad sobre el otro dentro de la población del estudio. Los resultados comparables en estas medidas críticas proporcionan información valiosa sobre su eficacia en el mundo real.

Es imperativo reconocer las limitaciones inherentes a este estudio, que se derivan principalmente de su diseño retrospectivo. Los estudios retrospectivos son susceptibles a diversos sesgos, como el sesgo de selección y los factores de confusión que pueden no estar completamente capturados en los registros de pacientes existentes, lo que puede influir en la comparabilidad de los grupos de tratamiento a pesar de los ajustes estadísticos. Por lo tanto, la significación clínica de estos hallazgos, aunque informativa, está limitada por la naturaleza del diseño del estudio.

A pesar de estas limitaciones, los datos actuales constituyen una valiosa contribución al creciente cuerpo de evidencia que respalda la ECP como una opción terapéutica efectiva para la EICHr-a. Si bien el ruxolitinib se ha convertido en un nuevo estándar de atención basado en ensayos prospectivos, nuestros hallazgos sugieren que la ECP sigue siendo una opción de tratamiento viable y comparable en muchos escenarios del mundo real. Los resultados subrayan la importancia de la gestión individualizada del paciente, considerando factores más allá de la significación estadística al tomar decisiones de tratamiento.

En conclusión, este análisis retrospectivo del Grupo de Trabajo de Complicaciones de Trasplantes de la EBMT proporciona datos comparativos importantes sobre la ECP y el ruxolitinib para la EICH aguda refractaria a esteroides. Nuestros hallazgos indican que ambas terapias demuestran una eficacia comparable en términos de respuesta general y resultados a largo plazo, incluida la supervivencia, la supervivencia libre de progresión, la mortalidad no relacionada con la recaída y la incidencia de recaídas, cuando se ajustan por las características clave del paciente. Si bien aún se necesitan estudios prospectivos para consolidar la evidencia, estos resultados refuerzan la posición de la ECP como una modalidad de tratamiento robusta y eficaz para la EICHr-a, ofreciendo a los médicos apoyo adicional para su uso continuado junto con el ruxolitinib.

Palabras clave: ECP; EICH; trasplante alogénico de células madre; ruxolitinib; refractario a esteroides.
Copyright © 2023 Penack, Peczynski, Boreland, Lemaitre, Afanasyeva, Kornblit, Jurado, Martinez, Natale, Pérez-Simón, Brunello, Avenoso, Klein, Ozkurt, Herrera, Wichert, Chiusolo, Gavriilaki, Basak, Schoemans, Koenecke, Moiseev y Peric.

Declaración de conflicto de intereses

El autor OP ha recibido previamente honorarios de Mallinckrodt Pharmaceuticals, pero no para el proyecto actual. El autor OP ha recibido honorarios o apoyo para viajes de Gilead, Jazz, MSD, Novartis y Pfizer. Ha recibido apoyo a la investigación de Incyte y Priothera. Es miembro de los consejos asesores de Equillium Bio, Jazz, Gilead, Novartis, MSD, Omeros, Priothera, Sanofi, Shionogi y SOBI. Los demás autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un posible conflicto de intereses. Este estudio recibió financiación de Mallinckrodt Pharmaceuticals. El financiador tuvo la siguiente participación en el estudio: el diseño del estudio fue realizado por expertos de la EBMT y fue aprobado por el financiador; la interpretación de los datos fue discutida por expertos de la EBMT y comunicada al financiador. El(los) autor(es) declaró(declararon) que era(n) miembro(s) del consejo editorial de Frontiers en el momento de la presentación. Esto no tuvo impacto en el proceso de revisión por pares y la decisión final.

Figuras

Figura 1
Figura 1
Gráficos de resultados univariados que muestran la supervivencia global (A), la supervivencia libre de progresión (B), la incidencia de recaídas (C) y la mortalidad no relacionada con recaídas (D) en pacientes con EICHr-a después del inicio del tratamiento con ECP (líneas negras ――) o Ruxolitinib (líneas naranjas ――).
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Referencias

    1. Passweg JR, Baldomero H, Chabannon C, Basak GW, Corbacioglu S, Duarte R, et al. . La encuesta de actividad de la EBMT sobre trasplante de células hematopoyéticas y terapia celular 2018: las células CAR-T cobran protagonismo. Bone Marrow Transplant (2020) 55(8):1604–13. doi: 10.1038/s41409-020-0826-4 - DOI - PMC - PubMed
    1. Greinix HT, Eikema DJ, Koster L, Penack O, Yakoub-Agha I, Montoto S, et al. . Mejora del resultado de pacientes con enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante alogénico de células hematopoyéticas para neoplasias hematológicas a lo largo del tiempo: un estudio de mega-archivo de la EBMT. Haematologica (2022) 107(5):1054–63. doi: 10.3324/haematol.2020.265769 - DOI - PMC - PubMed
    1. Pagliuca S, Prata PH, Xhaard A, Frieri C, Giannoni L, Sutra Del Galy A, et al. . Resultados a largo plazo y análisis de factores de riesgo de la enfermedad de injerto contra huésped refractaria a esteroides después del trasplante de células madre hematopoyéticas. Bone Marrow Transplant (2021) 56(1):38–49. doi: 10.1038/s41409-020-0977-3 - DOI - PubMed
    1. Westin JR, Saliba RM, De Lima M, Alousi A, Hosing C, Qazilbash MH, et al. . EICH aguda refractaria a esteroides: predictores y resultados. Adv Hematol (2011) 2011:601953. doi: 10.1155/2011/601953 - DOI - PMC - PubMed
    1. Fan S, Huo WX, Yang Y, Shen MZ, Mo XD. Eficacia y seguridad del ruxolitinib en la enfermedad de injerto contra huésped refractaria a esteroides: un metaanálisis. Front Immunol (2022) 13:954268. doi: 10.3389/fimmu.2022.954268 - DOI - PMC - PubMed

Tipos de publicación

  • Apoyo a la investigación, no gubernamental de EE. UU.

Términos MeSH

  • Enfermedad de Injerto contra Huésped* / farmacoterapia
  • Enfermedad de Injerto contra Huésped* / etiología
  • Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas* / efectos adversos
  • Humanos
  • Estudios Prospectivos
  • Estudios Retrospectivos
  • Esteroides / uso terapéutico

Sustancias

  • ruxolitinib
  • Esteroides